Le voyage de Vasco de Gama, en 1497, récompensa quatre-vingts années d'efforts portugais pour rejoindre les Indes par la mer. Les circonstances différaient notablement du projet un peu fou de Christophe Colomb. Le capitaine avait été soigneusement choisi par le souverain dans le cadre d'une expédition officielle qui avait demandé deux ans de préparatifs. Rien n'avait été laissé au hasard. Gama, offrait à la fois des qualités de navigateur et de diplomate, car on savait pertinemment qu'il lui faudrait négocier sa présence dans les eaux musulmanes.
Des cartes avaient été établies tout spécialement, rassemblant les informations les plus récentes et Vasco de Gama avait lui-même, avant son départ, perfectionné sa pratique de la navigation astronomique en s'initiant à la mesure de la hauteur des astres. L'expédition était munie des meilleurs instruments et de tables de déclinaisons préparées à son intention. Un chroniqueur rapporte que tous étaient bien conscients qu'une fois doublé le cap de Bonne-Espérance, les cartes et les « latitudes » ne seraient plus d'un grand secours. Il faudrait alors se contenter de l'« aiguille » (la boussole), de sondages et du bon jugement que Dieu avait donné au capitaine.
Vasco de Gama ne partait donc pas totalement à l'aventure. Au contraire de Colomb, sa destination finale était bien définie. Mais son voyage serait plus long et les populations rencontrées peut-être plus dangereuses. Il fit escale à Mozambique, Zanzibar et Mogadiscio, rencontrant partout méfiance, ruses, voire hostilité. Les navires arabes régnaient en maîtres sur le commerce de l'océan Indien. L'arrivée des chrétiens constituait une grave menace pour leur monopole. Enfin, la flottille de Vasco de Gama mit à la voile vers le nord-est et toucha la côte indienne le 20 mai 1498, après plus de dix mois de navigation.
Le voyage de Vasco de Gama changea le cours de l'histoire. Il avait coûté deux navires et une centaine de vies humaines – pertes essentiellement dues au scorbut – mais il apportait au Portugal des bénéfices incommensurables. Indirectement, il devait entraîner l'affaiblissement du trafic maritime de Venise, dépossédée assez vite du commerce des épices. Gama fut aussi l'un des rares navigateurs à profiter pleinement de ses découvertes : il ramena à Lisbonne l'année suivante 35 000 quintaux de poivre, de gingembre, de cannelle, de noix de muscade et de pierres précieuses. Il laissait derrière lui dans les eaux indiennes cinq navires commandés par son oncle, première force navale permanente stationnée par des Européens dans les eaux asiatiques.
La maîtrise de l'océan Indien fut essentiellement l'œuvre d'Afonso de Albuquerque, deuxième vice-roi portugais des Indes. II fit de Goa la capitale des possessions portugaises en 1510, s'empara de Malacca en 1511 et d'Ormuz, la porte du golfe Persique, en 1515. II initia les échanges maritimes avec le Siam, les Moluques et la Chine.
Chef-d’œuvre de la cartographie portugaise du début du XVI^e siècle, l’Atlas Miller, qui représente le monde connu des Européens juste avant l’expédition de Magellan (1519-1522), résulte du travail de plusieurs artistes. Les spécialistes reconnaissent en effet la main de Pedro et Jorge Reinel pour les cartes, et celle de l’enlumineur António de Holanda, natif des Pays-Bas, venu au Portugal à partir de 1510 et allié par mariage à la famille Homem. L’atlas s’appuie sur une documentation très à jour concernant les dernières conquêtes portugaises en Asie et les découvertes espagnoles en Amérique du Sud : si l’on dénombre les pavillons aux couleurs des puissances européennes, l’influence portugaise semble prédominante. L’océan Indien est dessiné à partir des informations recueillies après les expéditions de Vasco de Gama en Inde (1498) et les actions militaires d’Afonso de Albuquerque, qui établit les fondations de l’empire portugais d’Orient, de la mer Rouge au détroit de Malacca, en Asie du Sud-Est.